[ English version ] [ Главная страница ]

Бронхиальная астма как нейрогенное воспалительное пароксизмальное заболевание с двухкомпонентным патогенетическим механизмом.

Согласно совместному определению Всемирной Организации Здравоохранения и Национального Института Сердца, Крови и Легких США, «бронхиальная астма – хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, в котором играют роль множество клеток, в частности – тучные клетки, эозинофилы и Т-лимфоциты. У восприимчивых лиц это воспаление вызывает повторяющиеся эпизоды хрипов, одышки, стеснения в груди, и кашля, особенно ночью и/или рано утром. Эти симптомы обычно связаны с широко распространенным, но изменчивым сужением дыхательных путей, которое по крайней мере частично обратимо, самопроизвольно или с лечением. Воспаление также вызывает сопутствующий рост реактивности дыхательных путей на различные стимулы». (Global Initiative for Asthma, 1995).

Некоторые известные авторы даже полагают, что причина астмы большей частью неизвестна, и неясно даже, является ли астма болезнью с одной причиной, или она представляет собой комплекс симптомов со многими причинами (Reed, 1985).

Мы полагаем, что бронхиальная астма – это заболевание, имеющее схожие патогенетические механизмы с эпилепсией и другими нейрогенными пароксизмальными и/или воспалительными заболеваниями: невралгией тройничного нерва, мигренью, аффективно-респираторными пароксизмами. Это подтверждается следующими соображениями:

1) Как бронхиальная астма, так и эпилепсия являются болезнями гиперреактивности с пароксизмальным характером клинических проявлений. Обе болезно относятся к группе болезней с наследственной предрасположенностью, при которых реализация конституционной аномалии во многом зависит от воздействия дополнительных факторов.

2) Согласно непрямой теории патогенеза астматического бронхоспазма (Leff, 1982), в развитии и реализации синдрома повышенной реактивности дыхательных путей (бронхов) важное место принадлежит центральной нервной системе (Gold et al., 1972; Nadel, 1973; Empey et al., 1976; Leff, 1982). Так, существуют модели получения экспираторного бронхоспазма путём раздражения некоторых церебральных структур, а также показана возможность фармакологической коррекции такого бронхоспазма нейротропными веществами (Хаунина, 1961; Пеккер, Жаугашева, 1973; Пеккер, Жаугашева, Балханова, 1975; Жаугашева, 1975, 1976).

3) У одних и тех же взрослых больных бронхиальная астма очень редко сочетается с одновременно текущей шизофренией или шизофренией в анамнезе (Ehrentheil, 1957; Dobrzanski, 1970), что сходно с хорошо известным клиническим антагонизмом эпилептических припадков и шизофренических психозов (Meduna, 1937). В случае сочетания бронхиальной астмы и шизофрении обострение шизофрении сопровождается нивелированием симптомов бронхиальной астмы и наоборот (Funkenstein, 1950; Lemke, 1992).

4) У детей, больных бронхиальной астмой, эпилепсия или судорожные синдромы наблюдаются или наблюдались ранее в анамнезе в 2 – 6,5 раз чаще, чем среди всей детской популяции (Иванова, 1987; 1989). Существуют определённые корреляты изменения концентрации нейроактивного метаболита триптофана кинуренина в биологических жидкостях у детей с эпилепсией и бронхиальной астмой (Иванова и др., 1988). В то же время, у детей с сочетанием бронхиальной астмы и эпилепсии применение антиконвульсантов ведёт к значительному уменьшению симптомов как эпилепсии, так и астмы (Будзин, Иванова, 1987; Иванова, 1987). Иванова с соавторами (1988) полагает, что бронхообструктивный и судорожный синдром могут иметь единый патогенетический механизм.

5) Одним из наиболее характерных и обязательных клинических признаков бронхиальной астмы является бронхоспазм и одышка с преимущественным затруднением выдоха. Вдох при этом гораздо менее затронут или не затронут совсем (Guyton, 1991). Этот признак настолько характерен для бронхиальной астмы, что его используют для дифференциальной диагностики бронхиальной астмы со многими другими патологическими состояниями дыхательных путей (Mathow, 1981; Виноградов, 1987). В то же время, существуют и другие патологические состояния дыхательных путей – синие и бледные аффективно-респираторные пароксизмы (смотрите здесь) у детей, при которых одним из ведущих симптомов является пароксизмальная задержка дыхания на вдохе, точнее – временная невозможность именно выдоха. Высокий тонус блуждающего нерва и высокий уровень вагусных рефлексов являются причиной этих состояний (Коровин, 1984; Huttenlocher, 1987). Но считается, что эти патологические состояния дыхательных путей имеют патогенетические взаимосвязи с эпилепсией и судорожными состояниями (Шанько, 1993), и наилучшим лечением этой патологии считается применение атропина и антиконвульсантов. При этом у 3,6% детей с аффективно-респираторными пароксизмами в дальнейшем развивается эпилепсия, что в 7,2 раза больше частоты эпилепсии среди остальной популяции (Ehle, Homan, 1980; Zielinski, 1988; Шанько, 1993). По данным некоторых авторов, у детей с аффективно-респираторными приступами эпилепсия развивается в 12% случаев (Ратнер, 1995). По другим данным, среди 700 больных эпилепсией аффективно-респираторные пароксизмы (приступы, припадки) наблюдались в анамнезе у 49 пациентов (Харитонов, 1990).

По нашим наблюдениям, примерно у 25% детей с астмой были в анамнезе аффективно-респираторные пароксизмы, что примерно в 4-6 раза больше показателей по детской популяции в целом (Шанько, 1993б). Исходя из этих данных, можно предположить, что бронхиальная астма, эпилепсия и аффективно-респираторные пароксизмы (приступы, припадки) имеют определённую патогенетическую общность.

6) Как при бронхиальной астме (Global Initiative for asthma, 1995), так и при эпилепсии (Карлов, 1990), гипервентиляция часто провоцирует возникновение астматических приступов или судорожных проявлений соответственно. Некоторые другие факторы – такие, как эмоции, резкие запахи, метеорологические факторы, эндокринные факторы – с той или иной частотой могут провоцировать приступы как эпилепсии (Биниауришвили, 1985), так и бронхиальной астмы (Федосеев, Хлопотова, 1988; Global Initiative for Asthma, 1995).

7) В большинстве случаев эпилепсия начинается в возрасте до 16-24-х лет ?(Fry, 1974; Brain, Walton, 1977; Сараджишвили и др., 1986; Goldensohn et al., 1989; Карлов, 1990). Следующий, менее выраженный пик заболеваемости отмечается в возрасте выше 40-50-ти лет (Fry, 1974; Brain, Walton, 1977; Карлов, 1990). Это очень напоминает возрастную эпидемиологическую картину при бронхиальной астме: более чем в половине случаев бронхиальная астма начинается в детском возрасте (Fry, 1974; Чучалин, 1985, de Marco et al., 2002, Sears et al, 2003), следующий, менее выраженный пик болезни приходится на возраст после 35-40-ка лет (Fry, 1974; Федосеев, Хлопотова, 1988; de Marco et al., 2002, Sears et al, 2003). Как судорожная готовность (Биниауришвили и др., 1985; Бадалян, Голубева, 1985), так и гиперреактивность бронхов (O’Connor et al., 1986) значительно уменьшаются после 16-летнего возраста.

Исходя из этих соображений, бронхиальную астму можно рассматривать как патологическое состояние с пароксизмальными клиническими проявлениями; приступ бронхиальной астмы можно рассматривать как состояние, частично и условно подобное (по определённой и весьма условной аналогии с Clinical and electroencephalographical classification of epileptic seizures (Commission, 1981)) простому парциальному припадку с вегето-висцеральным проявлением в виде тонической судороги гладкой мускулатуры бронхов преимущественно на выдохе, вызываемой преимущественно рефлекторно (аллергия дыхательных путей, полипы носовой полости, дыхание холодным и сухим воздухом, запахи и т.д.) или психогенно (эмоциогенно).

Можно считать, что рефлексы с поверхности бронхов, а в некоторых случаях и из других мест, или психогенные факторы вследствие пониженного порога возбудимости соответствующих отделов центральной нервной системы вызывают центрально индуцированный нейрогенный (вагусный и не только вагусный) пароксизмальный бронхоспазм, т.е. особую специфическую парциальную висцеральную, рефлекторно или психогенно индуцированную тоническую судорогу бронхов с характерным затруднением преимущественно выдоха. Очень часто этому спазму сопутствует нейрогенное воспаление воздухоносных путей. Этот спазм (рефлекторный или психогенный) может быть вызван действием аллергена и вызванным им воспалением, резким запахом, холодным воздухом, эмоциональным фактором, физической нагрузкой, сигналами с интерорецепторов других органов и т.д. Данная судорога бронхов, как правило, носит парциальный характер, т.е. за редчайшим исключениями никогда не происходит распространение судорог на другие группы мышц, не наблюдается их генерализация и нарушение сознания, что, вероятно, предотвращается аномально повышенным тонусом блуждающего нерва при астме. Подобно эпилептическому статусу, может развиться и астматический статус.

Исходя из вышеприведённых соображений, мы полагаем, что, согласно нашему концептуальному определению:

Конституциональное предрасположение к развитию нейрогенного генераторного механизма необходимо для развития бронхиальной астмы. Излечить астму можно, лишь блокировав действие нейрогенного пароксизмального генераторного механизма.

Наличие синдрома гиперреактивности бронхов, скрытого бронхоспазма, отёка и хронического воспаления дыхательных путей можно рассматривать как индуцированную с участием центрального нейрогенного генераторного механизма повышенную астматическую готовность, являющуюся определённым аналогом повышенной судорожной готовности при эпилепсии, а астматический статус можно рассматривать в качестве определённого аналога эпилептического статуса. Ослабление действия как триггерного, так и генераторного центрального нейрогенного пароксизмального компонента ведёт к нивелированию клинической картины болезни. Часто точно определить сущность триггерных факторов в конкретных случаях бывает практически невозможно, особенно при их многообразии, что затрудняет воздействие на них медикаментозным или иным путём, поэтому более оправдано терапевтическое воздействие на генераторный пароксизмальный фактор – путём применения некоторых антиконвульсантов, что и было с успехом применено нами.

Примерный список возможных триггерных факторов и механизмов: аллергия и аллергическое воспаление в дыхательных путях, инфекции дыхательных путей, патологические изменения в верхних дыхательных путях (преимущественно в носоглотке: аденоиды, хроническое воспаление и др.) и придаточных пазух носа, физическая нагрузка, гипервентиляция, дыхание сухим или холодным воздухом, психогенные факторы, резкие запахи, вдыхание раздражающих веществ, метеорологические факторы, аллергические процессы вне дыхательных путей, ирритация рецепторов внутренних органов, эндокринные сдвиги, введение в организм нестероидных антивоспалительных веществ и др.

Если не все, но всё-таки многие триггерные факторы достаточно хорошо известны, то точная локализация структур, участвующих в генерации центральных нейрогенных генераторных механизмов при астме нам неизвестна: это, несомненно, система блуждающего нерва, и весьма вероятно участие в процессе центральных надсегментарных структур автономной парасимпатической нервной системы, лимбической системы, некоторых структур гипоталамуса, а также некоторых других отделов центральной нервной системы, связанных с ними.

Тот факт, что при бронхиальной астме практически никогда не происходит генерализации пароксизмальной активности, можно объяснить аномально повышенным тонусом блуждающего нерва при этой болезни, что скорее всего и препятствует распространению пароксизмальной активности на другие отделы центральной нервной системы: известно, что стимуляция блуждающего нерва в последние годы успешно применяется для лечения случаев эпилепсии, плохо поддающейся фармакотерапии (Schachter, Saper, 1998).

Всё это, по нашему мнению, объясняет высокую эффективность применения некоторых антиконвульсантов для лечения бронхиальной астмы, при котором не только предотвращается появление эпизодов клинической манифестации болезни – приступов экспираторной одышки и кашля, но при достаточной длительности лечения происходит уменьшение выраженности скрытого бронхоспазма и хронического воспаления дыхательных путей вплоть до полного их исчезновения. При прерывании лечения происходит возвращение к состоянию, наблюдаемому до лечения. Полное излечение возможно только при многолетнем приёме антиконвульсантов: вероятно, что сроки приёма антиконвульсантов до полного излечения индивидуальны, как и при эпилепсии.

Возможно, эффективность антиконвульсантов при бронхиальной астме обусловлена не только действием на центральном, но и на местном уровне: возможным уменьшением под их воздействием чувствительности местных нервных окончаний, местным антивоспалительным действием – в том числе и угнетением аксон-рефлексов, которые некоторые авторы считают одним из механизмов нейрогенного воспаления (Riboux, 1993); ингибирующим воздействием антиконвульсантов на выделение нейропептидов из аксональных окончаний в бронхиальных стенках, ослаблением нейро-мышечной передачи на периферии, непосредственным расслабляющим действием некоторых антиконвульсантов на гладкую мускулатуру и их способностью ингибировать посттетаническую деполяризацию. Надо учитывать ещё один немаловажный фактор: антиконвульсанты могут уменьшать концентрацию различных иммуноглобулинов в крови и снижать активность иммунокомпетентных клеток, посредством чего может оказываться прямое воздействие на интимные иммунологические механизмы бронхиальной астмы (Basaran et al., 1994; Callenbach et al, 2003).

До сих пор у больных бронхиальной астмой лечение проводилось по двум главным направлениям: 1) воздействие на факторы, вызывающие аллергическую реакцию и на различные звенья патогенеза аллергической реакции и 2) воздействие на периферические рецепторы, расположенные в просвете бронхов. Оба эти направления в сущности предусматривали воздействие на триггерные факторы.

Мы предлагаем 3-е направление в лечении бронхиальной астмы: воздействие на активность генераторного нейрогенного пароксизмального механизма астматических приступов с помощью некоторых антиконвульсантов, что ведёт к предотвращению приступов болезни и что открывает новые горизонты в лечении бронхиальной астмы.

Бронхиальная астма не является единственной болезнью, имеющей патогенетические механизмы, определённым образом сходные с патогенетическими механизмами эпилепсии. Как болезнь гиперреактивности с пароксизмальным характером клинических проявлений, определённое патогенетическое сходство с эпилепсией имеет также невралгия тройничного нерва (Карлов и др., 1983; Крыжановский и др., 1992; Pagni, 1993). Считается, что пароксизмальные приступы боли при тригеминальной невралгии возникают из-за наличия в стволовом ядре тройничного нерва пейсмекерного механизма, подобного эпилептическому (Pagni, 1993), который запускается слабой тактильной стимуляцией триггерных зон, сенсорными факторами (звуковое, световое, тактильное, термическое или холодовое воздействие), психоэмоциональными факторами и т.д. Часто больные отмечают наличие своеобразной парестетической ауры, предшествующей приступу (Гречко и др., 1985). Кроме ядра тройничного нерва, в генерации болевых пароксизмов предполагается участие и других вышележащих отделов ЦНС (Крыжановский, 1980).

По мнению ряда авторов, в основе высокой эффективности противосудорожных препаратов при невралгии тройничного нерва лежит общность некоторых патогенетических механизмов тригеминальной невралгии и эпилепсии (Карлов, Савицкая, 1976; Крыжановский, 1980). Как и в случае бронхиальной астмы, имеет место нейрогенное воспаление, в котором участвуют нейропептиды (Strittmatter et al, 1997).

Аналогичное сходство с эпилепсией имеет и мигрень. Мигрень также является болезнью гиперреактивности с пароксизмальным характером клинических проявлений. Общность некоторых патогенетических механизмов мигрени и эпилепсии признаётся многими авторами (Donnet, Bartolomei, 1997; Terwindt et al., 1998). При мигрени часто наблюдается аура, может развиться мигренозный статус. В генезе пароксизмов мигрени участвуют центральные структуры нервной системы (Шток, 1987). Приступ мигрени может усиливаться звуковыми, световыми раздражителями, запахами, психоэмоциональными факторами и т.д. Как в случаях бронхиальной астмы и тригеминальной невралгии, большую роль в патогенезе мигрени играет нейрогенное воспаление, в механизме которого важную роль играют нейропептиды (Hardebo, 1992). Кроме того, известно, что у больных астмой мигрень встречается чаще, чем среди остального контингента и наоборот (Chen, Leviton, 1990), а у больных мигренью эпилепсия встречается чаще, чем среди других людей и наоборот (Alberca, 1998).

Интересно, что целый ряд нейроактивных медиаторов и биологически активных соединений одинаково действуют в направлении провоцирования, или наоборот, ингибирования приступов астмы, эпилепсии, мигрени и невралгии тройничного нерва.

Так, например, ГАМК и её агонисты препятствуют развитию астматических атак (Dicpinigaitis, 1999), эпилептических припадков (Snodgrass, 1992; Karceski et al, 2005), мигрени (Spina, Perigi, 2004) и тригеминальной невралгии (Spina, Perigi, 2004).

Глицин препятствуeт развитию астматических атак (Fogarty et al, 2004), эпилептических припадков (Liu et al, 1990), и тригеминальной невралгии (Megdiatov et al, 1991).

Таурин препятствуeт развитию астматических атак (Cortijo et al, 2001), эпилептических припадков (Birdsall, 1998), и мигрени (Martinez, 1993).

Дофамин препятствуeт развитию астматических атак (Cabezas, 2003) и эпилептических припадков (Starr, 1996).

Циклический аденозин-монофосфат (цАМФ) препятствуeт развитию астматических атак (Hidi , 2000) и эпилептических припадков (Ferrendelli, 1983).

Кинуренины способствуют развитию астматических атак (Иванова и др., 1988), эпилептических припадков (Лапин, 2004), мигрени (Velling et al, 2003) и тригеминальной невралгии (Knyihar-Csillik 2004).

Глутаматы способствуют развитию астматических атак (Allen et Al, 1987, Mazzone, Canning, 2002, GINA 2004), эпилептических припадков (Meldrum, 1994; Chapman, 1998), мигрени (Peres et al, 2004).

Цитокины способствуют развитию астматических атак (GINA, 2004), эпилептических припадков (Vezzani et al, 2004), мигрени (Reuter et al, 2001; GINA, 2004)

Субстанция P способствует развитию астматических атак (Tomaki et al, 1995), эпилептических припадков (Liu et al, 1999), мигрени (De Vane, 2001) и тригеминальной невралгии (De Vane, 2001).

Лейкотриены способствуют развитию астматических атак (GINA, 2004), эпилептических припадков (Bhaduri et al, 1995) и мигрени (Al-Waili, 2000).

Простагландины способствуют развитию астматических атак (GINA, 2004), эпилептических припадков (Bhardu et al, 1995), и мигрени (Bic et al, 1998).

Ацетилхолин способствует развитию астматических атак (Popa, 1986) эпилептических приступов (Сергиенко и др., 1979) и тригеминальной невралгии (Lundblad et al, 1983).

Конечно, есть и различия в действии некоторых биологически активных веществ при бронхиальной астме, эпилепсии, мигрени и невралгии тройничного нерва. Но это и неудивительно: все эти болезни являются хоть и в определённой степени родственными, но всё-же различными патологическими состояниями. К тому же, различий в действии биологически активных веществ при этих болезнях значительно меньше, чем сходств.

По нашему мнению, бронхиальную астму, мигрень и невралгию тройничного нерва можно выделить в особую группу пароксизмальных нейрогенных воспалительных заболеваний, имеющих определённые сходные патогенетические механизмы с эпилепсией. Воздействовать на эти патологические состояния с целью их излечения можно как на местном триггерном периферическом или гуморальном уровне в некоторых случаях специфически эффективными для данных патологий самыми различными препаратами (например, нестероидные антивоспалительные препараты при мигрени или невралгии тройничного нерва могут уменьшить интенсивность приступа, но при бронхиальной астме они – наоборот, способны спровоцировать его; бета-адреномиметики способны купировать приступ астмы, но бета-адреноблокаторы способны купировать приступ мигрени), так и на уровне их центральных нейрогенных пароксизмальных механизмов: при бронхиальной астме, мигрени (Wauquier, 1986; Ziegler, 1987; Shelton, Connelly, 1996) и тригеминальной невралгии (Dalessio, 1987) предварительный приём антиконвульсантов значительно уменьшает частоту и выраженность приступов всех этих заболеваний вплоть до полного исчезновения.

_________________

Литература:

Бадалян Л.О, Голубева Е.Л. Судороги. В кн.: «Большая медицинская энциклопедия», том 24, стр. 348 – 352. Москва, изд. «Советская Энциклопедия», 1985.

[ Главная страница ]